Носители "защитной" мутации от ВИЧ рискуют прожить меньше своих сверстн

Dmitry Kabanov написал(а) к All в Jun 19 22:08:22 по местному времени:

В ноябре 2018 года китайский ученый Цзянькуй Хэ рассказал о появлении на свет двух генетически модифицированных девочек. Хэ и его команда пытались воспроизвести в их геноме мутацию ?32 в гене CCR5, которая делает клетки ее носителей устойчивыми к ВИЧ. Теперь же анализ геномов более 400 000 британцев показал, что носители мутации в обоих копиях гена сильнее рискуют умереть в пожилом возрасте, чем люди со <здоровыми> вариантами генов. И этот факт в очередной раз ставит под вопрос этичность генетического редактирования.
Ген CCR5 кодирует белок на поверхности лимфоцитов, с помощью которого частицы ВИЧ проникают внутрь клетки. Избежать этого помогает мутация ?32: у ее носителей ген CCR5 укорочен, следовательно, укорочен и белок, поэтому вирусная частица не может им воспользоваться. Носители мутации в обоих вариантах гена (гомозиготы) полностью устойчивы к вирусной инфекции; если же мутация существует только в одной из копий (гетерозиготы), то заболевание развивается медленнее и слабее.

В конце 2018 года китаец Цзянькуй Хэ заявил о том, что он впервые добился появления на свет генетически модифицированных детей. Его исследовательская группа использовала <молекулярные ножницы> CRISPR/Cas9, чтобы вырезать участок последовательности из гена CCR5 и тем самым воспроизвести мутацию ?32. Несмотря на то что работа Хэ до сих пор нигде не опубликована, данные, которые он приводил, позволяют заключить, что некоторые изменения в гены девочек внести все же удалось. Правда, они не полностью воспроизводят нужную мутацию, но могут вызвать дефекты в белке CCR5.

За прошедшие полгода на Хэ обрушилось множество критики: сомнению подвергали и этичность экспериментов, и точность методики, и аккуратность редактирования. Затем на первый план вышел вопрос безопасности: если даже допустить, что мы научимся вносить в геном именно мутацию ?32, не принесет ли это вреда организму? Некоторые авторы предполагают, что мутация может оказаться полезной с неожиданной стороны, например увеличивая умственные способности. Другие же напоминают, что ?32 связана с уязвимостью людей для вируса гриппа и риском развития шизофрении.

Теперь же американский ученый Синьчжу Вэй и датчанин Расмус Нильсен решили проверить эффекты роковой мутации на большой выборке людей. Они обратились к генетическим данным большого британского проекта UK Biobank, в ходе которого ученые собрали информацию о сотнях тысяч человек. Они отобрали данные о 409 693 британцах 41-78 лет и построили для них кривую выживаемости, то есть вероятности остаться в живых, а не погибнуть от естественных причин, в зависимости от возраста. Около 11,6% британцев являются носителями ?32, поэтому исследователи смогли набрать достаточно данных, чтобы сравнить смертность у гомо- и гетерозигот.

Оказалось, что кривая выживаемости у гетерозигот не отличается от таковой у людей, не несущих мутации ?32. А вот у гомозигот после 60 лет кривая начинает отставать от контроля, то есть шансы выжить у них снижаются. Суммарно шанс дожить до 76 лет у них примерно на 20% ниже, чем у носителей хотя бы одного здорового гена.

Стоит отметить, что на эту цифру могло повлиять множество факторов. Например, то, что в исследованиях UK Biobank принимают участие, как правило, довольно здоровые люди. Об этом говорит, например, тот факт, что смертность среди участников исследования в возрасте 70-74 лет в два раза ниже, чем в среднем по стране. Кроме того, людей старшего возраста в базе данных относительно мало, поэтому статистика по ним может быть искажена. Таким образом, влияние на выживаемость во всей популяции британцев может отличаться от 20%, тем не менее эта цифра достаточно велика, чтобы ее игнорировать. Наконец, свою роль может играть и их происхождение: поскольку у всех них британские корни, дело может быть просто в неравномерном распределении генотипов.

Чтобы проверить последнее предположение, исследователи подсчитали, насколько часто в популяции встречаются еще 5932 мутаций. Если выборка достаточно велика, а мутации не влияют на выживаемость, то они должны встречаться с частотой, рассчитанной по закону Харди - Вайнберга. Для большинства из исследованных мутаций это подтвердилось. Но ?32 встречалась реже, чем прогнозировал закон. А из всех 5932 вариантов еще реже, чем она, встречались только 20. Это означает, что носители этой мутации не принимают участие в проекте UK Biobank либо просто потому, что не хотят, либо - что более вероятно - в среднем они чаще болеют и им попросту не до того.

С одной стороны, в этом нет ничего удивительного: люди-гомозиготы по важным генам, как правило, менее здоровы, чем носители полноценных копий генов. С другой стороны, ген CCR5 еще недавно не считался жизненно важным, что позволило Хэ и его команде внести в него изменения. Но если мутации в нем настолько сильно влияют на здоровье человека, то имеем ли мы право вообще его редактировать? И можем ли мы редактировать какие бы то ни было другие гены, если гомозиготные мутации так сильно сказываются на выживаемости?

В том же номере Nature Medicine, где и статья Вэя и Нильсена, вышел программный текст американских молекулярных биологов, в числе которых Шухрат Миталипов, о перспективах генетического редактирования. В нем ученые перечисляют современные достижения технологии и намечают ближайшие перспективы. А значит, дискуссия о приемлемости вмешательства в человеческий геном еще далека от завершения.

Источник: chrdk.ru
http://sci-dig.ru/biology/nositeli-z...h-sverstnikov/
---