forum.wfido.ru  

Вернуться   forum.wfido.ru > Прочие эхи > RU.BIOLOGY

Ответ
 
Опции темы Опции просмотра
  #1  
Старый 12.06.2019, 02:43
Dmitry Kabanov
Guest
 
Сообщений: n/a
По умолчанию Мутации в ассоциированных с раком генах не обязательно приводят к раку

Dmitry Kabanov написал(а) к All в Jun 19 01:25:38 по местному времени:

Мутации в ассоциированных с раком генах не обязательно приводят к раку.

Процесс накопления мутаций в нормальных тканях организма на протяжении жизни, а также их связь с возникновением раковых опухолей, пока изучены недостаточно. Две группы исследователей из Великобритании и Японии провели детальный анализ структуры генов, которые считаются ассоциированными с раком эпителия пищевода, у людей разного возраста. Результаты обеих работ хорошо согласуются друг с другом. Оказалось, что вследствие естественных ошибок при репликации ДНК в тканях пищевода с возрастом возникает всё больше мутаций, причем даже у здоровых людей в основном они были сосредоточены в самых <онкогенных> генах. По-видимому, злокачественного перерождения не произошло из-за того, что наборы мутаций в здоровых тканях сильно отличаются от наборов, характерных для раковых заболеваний. Полученные результаты - это только первые попытки разобраться в этих процессах.

На протяжении всей жизни многоклеточного организма многим его клеткам приходится делиться: сначала - чтобы из оплодотворенной яйцеклетки развился полноценный эмбрион со всеми необходимыми тканями, затем, уже после рождения, ткани и органы должны развиваться, а взрослому организму надо их поддерживать в исправном состоянии. При каждом делении ДНК материнской клетки передается дочерним клеткам. В идеале каждая из них должна получить по одной точной копии всех молекул ДНК, которые были у материнской клетки. Удвоение молекул ДНК происходит в процессе репликации.

Проблема в том, что системы репликации клеточного генома могут иногда ошибаться, то есть изменять последовательность нуклеотидов ДНК. Если такая ошибка случилась достаточно рано при развитии эмбриона и не привела к каким-то радикальным последствиям вроде смерти, она будет унаследована многими клетками и тканями организма. Но ошибки возникают и в делящихся клетках взрослого организма: если это произошло в клетке какого-нибудь органа или ткани и клетка с ошибкой смогла продолжить делиться, то дальше в этом органе появится популяция клеток с той же ошибкой. Можно сказать, что ткани - как здоровые, так и уже переродившиеся в раковые опухоли - претерпевают эволюцию (см. Somatic evolution in cancer).

Эволюция раковых опухолей изучается довольно давно и во многих случаях прослежена иерархия возникающих в них мутаций (см., например, Злокачественные опухоли и их метастазы не только растут, но и активно изменяются независимо друг от друга, <Элементы>, 25.04.2012). При этом эволюция нормальных тканей, в том числе и пути, приводящие к их превращению в раковые опухоли, изучена слабо. Например, известно, что во многих случаях мутации в ткани, хоть и копятся постепенно, не приводят к развитию онкологических заболеваний. Но чем определяется тот или иной исход такой эволюции - пока непонятно. Некоторое время назад в журналах Nature и Science вышли статьи двух научных групп, которые существенно продвигают наши познания в этой области.

Исследователи из нескольких английских научных учреждений, чья статья была опубликована в журнале Science, работали с образцами эпителия, взятыми из верхней области пищевода девяти скончавшихся человек, завещавших свои органы для исследований и трансплантации. В исследовании участвовали 3 женщины и 6 мужчин, возрастом (на момент смерти) от 20 до 75 лет. У них были разные сочетания вредных привычек (курение, употребление алкоголя) или их отсутствия, но ни у кого не было онкологических проблем. Всего было использовано 844 образца эпителия.

Ученые секвенировали 74 гена, которые чаще всего ассоциируются с различными типами рака (то есть это гены, связь которых с онкогенезом либо доказана, либо подозревается). Для 21 образца этим не ограничились и геном был секвенирован полностью. В изученных образцах от молодых доноров наблюдалось намного меньше мутаций, чем в образцах от пожилых людей (рис. 2).

Ранее были получены данные об очень частых мутациях в клетках кожи (I. Martincorena et al., 2015. Нigh burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin), но в тканях пищевода, по-видимому, ситуация другая: в изученных образцах эпителия пищевода мутации возникают в 10 раз реже. Это, вероятно, связано с тем, что кожа подвергается гораздо более сильному воздействию мутагенных факторов (особенно - ультрафиолетовому облучению). При этом - и это совершенно неожиданно - оказалось, что в эпителии пищевода гораздо более высокая доля мутаций в генах, ассоциированных с раком. Более того, по крайней мере часть из этих мутантных генов обеспечивала клеткам позитивную селекцию: в таких клетках активизировались программы деления, что приводило к формированию в эпителии клонов, несущих эти мутации. Однако гистологические исследования не выявили каких-либо заметных отличий морфологии мутантных клеток от нормальных, раковыми они не становились (рис. 3).

Из проверенных потенциальных онкогенов самым часто мутирующим в здоровом эпителии оказался NOTCН1. Этот ген кодирует один из трансмембранных рецепторных белков и считается ассоциированным с некоторыми видами рака, в том числе и с плоскоклеточной карциномой пищевода (oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) - самым распространенным видом рака пищевода в Южной Америке и Азии, но при этом сравнительно редким в Европе и Северной Америке (M. Arnold et al., 2015. Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012). Показано, что одни из основных факторов риска для него - употребление алкоголя и курение. Из предыдущих исследований следует, что мутации в NOTCН1 наблюдаются примерно в 10% случаев этого вида рака.

В изученных образцах эпителия пищевода наблюдалось в среднем 120 различных мутаций NOTCН1 в пересчете на квадратный сантиметр (рис. 4). У пожилых людей частота мутаций в этом гене была заметно выше, чем у молодых. Но вот что важно: было обнаружено сравнительно мало сопутствующих мутаций в гене TP53 (которые обнаруживаются более чем в 90% опухолей OSCC): их было примерно в 10 раз меньше, чем в среднем в клетках раковых опухолей. Также было найдено сравнительно мало аномалий структуры хромосом (это признак злокачественности клеток, типичный для клеток OSCC и многих других раков).

В общем полученные в этой работе результаты показали, что в здоровом пищеводе мутации накапливаются главным образом вследствие нормальных физиологических процессов, ошибок при репликации ДНК и что они совсем не обязательно приводят к раку. Чтобы развился рак, этот процесс должен зайти дальше: происходят дополнительные мутации, нарушается контроль репликации генома, возникают хромосомные аномалии. Этому может способствовать дополнительное воздействие внешних канцерогенов.

Вторую работу, опубликованную в журнале Nature, выполнила большая группа ученых из нескольких научных организаций Японии. Они работали с образцами эпителия пищевода, взятыми у 139 человек (всего было изучено 682 образца), среди которых у 95 были онкологические проблемы с пищеводом (OSCC или предраковое состояние), а 44 были здоровыми. Среди участников исследования (как и в первой работе) были люди как с вредными привычками, так и без них. У больных образцы эпителия брались из участков пищевода, которые не были поражены опухолью.

Мутации искали с помощью полного секвенирования генома или секвенирования кодирующих последовательностей. Было идентифицировано 24 гена, которые мутируют чаще всего. Так же, как в работе британских ученых, было показано, что в здоровом эпителии чаще всего мутирует ген NOTCН1, а в опухолях - ТР53.

Частота мутаций у японцев также возрастала с возрастом и при нездоровом образе жизни (регулярное курение, потребление алкоголя, очень горячей пищи и напитков). Как и в первой работе, частота хромосомных аномалий в здоровом эпителии была незначительной в отличие от OSCC. Примечательно, что авторам удалось показать, что ген PAX9, кодирующий один из факторов транскрипции, достаточно часто мутирует в нормальном эпителии, но не в опухолях OSCC. А у одного из японцев мутация в гене ТР53 произошла еще в детстве, но он дожил до 70 лет без признаков OSCC (при этом клоны клетки с этой мутацией разрослись на площадь 7 мм2). Японские ученые также пришли к выводу, что одних только мутаций отдельных генов, ассоциированных с раком, в эпителии пищевода для развития OSCC недостаточно.

В обсуждаемых исследованиях впервые получено достаточно детальное описание молекулярной эволюции конкретной ткани (эпителия пищевода) человека с возрастом. Показано, что новые мутации постоянно возникают, большинство из них нейтральны - не вредны и не полезны. Чаще всего мутации происходят в генах, ассоциированных с раком, хотя при этом вовсе не обязательно, что рак развивается. Клетки с такими мутациями остаются нормальными, но могут получить преимущества перед соседями, в результате чего их клоны могут заполонить значительный участок стенки пищевода. Экспансия клонов мутантных клеток эпителия пищевода сама по себе рака не вызывает, но без нее, судя по всему, раковая опухоль не разовьется - для этого должны произойти еще какие-то события, например, дополнительные мутации, ослабляющие защитные механизмы клетки.

Рассмотренные работы следует считать лишь началом картирования генетических изменений и нарушений в нормальных тканях. На следующем этапе нужно будет понять их роль в развитии онкологических заболеваний, а также - где граница между нормальным состоянием ткани и раком.

https://elementy.ru/novosti<b>nauki/...dyat_k</b>raku
---
Ответить с цитированием
Ответ

Опции темы
Опции просмотра

Ваши права в разделе
Вы не можете создавать новые темы
Вы не можете отвечать в темах
Вы не можете прикреплять вложения
Вы не можете редактировать свои сообщения

BB коды Вкл.
Смайлы Вкл.
[IMG] код Вкл.
HTML код Выкл.

Быстрый переход


Текущее время: 10:44. Часовой пояс GMT +4.


Powered by vBulletin® Version 3.8.7
Copyright ©2000 - 2019, vBulletin Solutions, Inc. Перевод: zCarot